چاقی و اضافه وزن، تغییرات ساختاری

چاقی و اضافه وزن، تغییرات ساختاری

دانلود پایان نامه

ی رود.البته اکثر زنان با یک یا بیشتر سابقه فامیلی درجه یک هرگز مبتلا نمی شوند و اکثر زنان مبتلا هیچ گونه سابقه فا میلی ندارند.سابقه فامیلی سرطان تخمدان با افزایش ریسک ابتلا به سرطان در زنان و مردان مرتبط است.زنان با یک سابقه فامیل سرطان پستان یا تخمدان در افراد فامیل نسبی باید در مورد وجود استعداد ژنتیکی ابتلا به سرطان پستان با پزشک مشورت کنند et al.,2013-2014) Alteri).
۱-۵-۲-وضعیت ژنتیکی
حدود ۵ تا۱۰% از موارد سرطان پستان،ناشی از موتاسیون های ارثی شامل BRCA1 و BRCA2 است. این موتاسیون ها در کم تر از ۱% از جمعیت عمومی وجود دارند. تخمین ریسک سرطان پستان در زنان با این موتاسیون ها در سن ۷۰ سالگی از ۴۴% تا ۷۸% در زنان با موتاسیونBRCA1واز ۳۱ تا ۵۶%در زنان با موتاسیون هایBRCA2 است. فقط حدود۱۰-۲۰% سرطان های پستان فامیلی به موتاسیون هایBRCA1وBRCA2 نسبت داده می شود.سایر وضعیت های ارثی ،با ریسک کم تر سرطان شامل Li Fraumeni و سندرم cowden و تعدادی از موتاسیون های ژنتیک عمومی است.این موتاسیون ها می توانند از هرکدام از والدین و به پسر یا دختر به ارث برسندTurnbull &) Rahman.,2008). علاوه بر این تغییر با ریسک کم در کد ژنتیکی ممکن است ریسک ابتلا به سرطان را زیاد کند.دانشمندان معتقدند که اکثر سرطان های پستان ارثی ناشی از تاثیر شیوه زندگی و تغییرات کم در کد ژنتیکی است که در یک خانواده مشترک استLichtenstein et al.,2000)). تست های مولکولی تجاری برای تشخیص موتاسیون های BRCA مثل تعدادی از سندرم های سرطان خانوادگی برای فرم های ارثی سرطان پستان وجود دارد،هرچند که تفسیر و تصمیم در مورد درمان هنوز قابل حل نیست و این امکان وجود ندارد که پیش بینی کنیم که اگر کسی ژنتیک غیر عادی خاصی را داشته باشد به سرطان مبتلا می شود یا نه.به علاوه آزمایش ها برای همه ژن هایی که ریسک سرطان پستان دارند وجود نداردRobson et al.,2010)).
۱-۵-۳-سابقه شخصی سرطان پستان
زنان با سابقه یک بار ابتلا به سرطان پستان ریسک ابتلای مجدد به سرطان پستان دارند. اگر تشخیص در سن پایین تری باشد ریسک ابتلا بالاتر است.زنانی که در سن پایین مبتلا می شوند(سن۴۰)،۵/۴ برابربیشتر از بقیه ریسک ابتلای مجدد دارند. وضعیت ژنتیکی،مثل موتاسیون درBRCA1 ،BRCA2 ، در احتمالا ابتلای مجدد به سرطان پستان به ویژه در زنانی که در سن پایین مبتلا شده اند دخالت دارند et al.,2013-2014) Alteri).
۱-۵-۴- Lobular carcinoma in situ
این وضعیت غیر عادی نتیجه شکل گیری سلول های غیر عادی در لوبول ها یا غدد تولید کننده شیر در بافت پستان است. گرچه LCIS به ندرت به سرطان تهاجمی تبدیل می شود، زنان LCIS ،۷ تا ۱۲ برابر امکان تهاجمی شدن نسبت به زنان غیرLCIS دارند.LCIS معمولا در ماموگرام ظاهر نمی شود و معمولا با بیوپسی،به دلیل دیگری آشکار می شودو مثل مامو گرام غیر عادی،LCISخالص باید ازDCIS, وLCIS پلی مورفیک تشخیص داده شود و هر دو این وضعیت ها باید برای سرطان پستان مورد بررسی قرار گیرد و نیازمند درمان هستند et al.,2013-2014) Alteri).
۱-۵-۵- Benign breast cancer
بعضی از انواع خوش خیم سرطان پستان می توانند سرطانی شوند (ریسک سرطان پستان دارند). پزشکان این وضعیت را با توجه به درجه خطر، به سه گروه عمومی طبقه بندی می کنند:تغییراتی که همراه با تقسیم سلولی (غده) نباشد،تغییرات همراه با تقسیم سلولی (توده سلولی) و بدون تغییر و تبدیل به حالت غیر عادی ( سلول ها یا الگو های سلولی غیر عادی) و وضعیت سوم وضعیتی است که همراه با تقسیم سلول و غیر عادی شدن سلول ها است. وضعیتی که با تقسیم و تکثیر همراه نیست باعث رشد بیش از حد سلول نمی شود و ریسک سرطانی شدن ندارد یا ریسک کمی دارد مثل فیبروز۹ ،( که به تغییرات فیبرو سیستیک هم معروف است)،کیست های ساده و هایپر پلازی ملایم۱۰. وضعیت تکثیر بدون غیر عادی شدن،ریسک کمی برای سرطانی شدن دارد.(۵/۱ تا ۲ برابر بیشتر از کسانی که چنین وضعیتی ندارند) و شامل فیبرو آدنوما و non-atypical ductal hyperplasia است. وضعیت تکثیری همراه با غیر عادی شدن همراه با ریسک زیاد سرطان پستان است.(۴ تا ۵ برابر بیشتر از ریسک متوسط) و شامل atypical ductal hyper plasia (ADH) وatypical lobular hyperplasia(ALH) است Hartmann et al .,2005)).

مطلب مرتبط :   دانلود پایان نامه ارشد با موضوع وسایل ارتباط جمعی

۱-۵-۶-حجم پستان
حجم بالای پستان یک فاکتور مهم و مرتبط با سرطان پستان است زنان با حجم پستان خیلی زیاد۴ تا ۶ برابر در مقایسه با زنان با حجم پستان خیلی کم ریسک ابتلا به سرطان پستان دارندTamimi et) al.,2007).به علاوه مامو گرافی سرطان پستان برای بافت پستان حجیم،آسیب رسان است(Boyd et al.,2007).
۱-۵-۷-میزان هورمون های ا ندوژن
زنان یائسه با مقدار زیاد هورمون های اندوژن۱۱ مانند استروژن یا تستوسترون،دو برابر ریسک بیشتر برای ابتلا به سرطان در مقابل زنان با مقدار کم تر هورمون دارند ( Hankinson & Eliassen.,2007).
۱-۵-۸-سیکل های قائدگی
زنانی که به علت شروع زود قائدگی ( قبل از ۱۲ سالگی) یا یا ئسگی دیرتر(بعد از ۵۵ سالگی)، سیکل های قائدگی بیشتری دارند به علت قرار گرفتن بیشتر در معرض هورمون های باروری،ریسک بالاتری برای سرطان پستان دارند( Kaaks et al.,2005).
۱-۵-۹-حاملگی
حاملگی در سنین کم تر (کم تر از ۳۰ سالگی) و تعداد بیشتر حاملگی باعث کاهش ریسک ابتلا به سرطان در مورد سرطان هایی که وضعیت گیرنده هورمون ها در آن ها مثبت است می گردد(Lambe et al.,1994).
۱-۵-۱۰-شیر دادن
اکثر مطالعات پیشنهاد می کند که شیر دادن ریسک کلی ابتلا به سرطان را در زنان کمی کاهش می دهد. یک علت کاهش احتمال ابتلا با شیر دادن ممکن است این باشد که شیر دادن مانع قائدگی می شود و مدت زمان سیکل های قائدگی کم تر می شود.احتمال
دیگر تغییرات ساختاری است که شیر دادن در بافت پستان ایجاد می کند et al.,2013-2014) Alteri).

۱-۵-۱۱-تراکم استخوان
تراکم استخوان در زنان یائسه با افزایش ریسک ابتلا به سرطان پستان مرتبط است و یک مارکر برای نشان دادن استروژن اضافی ودر واقع تجمع استروژن است(Kerlikowske et al.,2005).
۱-۵-۱۲-فاکتور های وابسته به شیوه زندگی
به کار بردن هورمون های پس از قائدگی Beral et al.,2011))،چاقی و اضافه وزن( La Vecchia et al.,2011)، فعالیت بدنی کمEliassen et al.,2010))،رژیم غذایی نامناسب و غنی ازچربی( Vera-Ramirez et al.,2013)،مصرف الکلSingletary &Gapstur.,2001))،تنباکو(Gaudet et al.,2013)و قرص های ضدبارداریCalle et al.,1996)) از عواملی هستند که باعث افزایش احتمال ابتلا به سرطان پستان می گردند.
۱-۵-۱۳-سایر فاکتور های خطر
قرار گرفتن در معرض تشعشعاتPreston et al.,2009))،مصرف داروهایی مثل Diethylstilbestrol (برای جلوگیری از سقط جنین) Titus-Ernstoff et al.,2001))،آلودگی های محیطی مثل آفت کش ها Salehi et al., 2008)) وآلودگی های شغلی مثل قرارگرفتن در معرض درجات بالای اتیلن اکسید۱۲ Steenland et al.,2003)) و شیفت های کاری شبانه Kamdar et al.,2013)) نیز با افزایش ریسک ابتلا به سرطان پستان مرتبط هستند.
۱-۶-فاکتورهای ژنتیکی مرتبط با سرطان پستان
سرطان پستان یک بیماری به شدت ناهمگن است که در اثر تاثیر متقابل عامل های خطر وراثتی و محیطی ایجاد می شود و به تجمع پیشرونده تغییرات ژنتیک و اپی ژنتیک در سلول های سرطان پستان منجر می شود(شکل۱-۴).اگر چه شواهد اپیدمیولوژیک بر وجود عامل های خطر ویژه (مانندسن،چاقی،مصرف الکل،برخورد با استروژن در طول زندگی) تاکید دارد، وجود سابقه خانوادگی سرطان پستان قوی ترین عامل خطر برای این بیماری به شمار می آید.تقریبا۲۰%همه سرطان های پستان را انواع خانوادگی تشکیل می دهند و از نظر بیماری زایی، وابستگی خاصی به ژن مستعد کننده ویژه آن بیماری دارندAntoniou& Easton DF.,2006)).
با وجود این که ژن های مسئول اغلب سرطان های خانوادگی پستان هنوز کشف نشده اند،حدود نیمی از سرطان های خانوادگی در اثر جهش های دودمان زایشی در ژن های سرکوبگر تومور۱۳ رخ می دهند که نقش اغلب آن ها حفظ درستی و تمامیت ژنوم است(نوری دلویی وطبرستانی.،۱۳۸۹) این ژن ها مشتمل بر موارد زیر است:
• ژن های BRCA1 ،BRCA2
• TSGsهای مرتبط با نشانگان های سرطان خانوادگی نادر مانند p53، PTENو ATM
• ژن های دیگر با خطر کم تا متوسط مانند CHEK2,BRIPI,PALB2,NBS1
• ژن های ترمیم باز ناجور جفت (mismatch) مانند MSH2و MLH(نوری دلویی وطبرستانی.،۱۳۸۹)

مطلب مرتبط :   دانلود پایان نامه با موضوع جمهوری اسلامی

شکل(۱-۴)ژنتیک سرطان ارثی پستان
(نوری دلویی وطبرستانی.،۱۳۸۹)
مطالعات هم بستگی ژنومی۱۴ که گوناگونی های ژنتیکی (چند شکلی تک نوکلئوتیدی) را در وضعیت سرطان پستان خانوادگی بررسی می کنند و مطالعات مورد شاهدی سرطان پستان،گوناگونی های ژنتیکی رایج و با نفوذ کم را در دست کم۱۲۰ژن نامزد مشخص کرده اند. در میان این ژن های نامزد،موارد تاثیر گذار اصلی که ارتباطی با خطر سرطان پستان دارند،ژن های دخیل در کنترل چرخه سلولی،متابولیسم هورمون های استروئیدی و مسیرهای انتقال پیام سلولی هستند( Easton et al .,2007).
آلل های مستعد کننده رایجCASP8,TGFB1,FGFR2,TNC9,MAP3K1,LSP1 قوی ترین و با ثبات ترین شواهد ارتباط با سرطان پستان را دارند Easton et al .,2007))
۱-۶-۱- ژن های BRCA1,BRCA2
ژن های BRCA1,BRCA2 به ترتیب برروی کروموزوم ۱۷q12-21 و۱۳q 12-13 قرار دارند و جزء ژن های مرسوم سرکوبگر تومور به شمار می آیند،زیرا وجود یک نسخه از ژن معیوب به ارث رسیده برای مستعد شدن به سرطان کافی است،اگرچه از دست دادن آلل سالم برای ایجاد تومور لازم است.این ژن پروتئین های بزرگ چند کاره ای را رمز دهی می کنند که مکان های متعدد اتصال برای ارتباطات متقابل پروتئین-پروتئین دارند.ژن BRCA1سه قلمرو کارکردی عمده دارد و درچندین مجموعه پروتئینی شرکت دارد.هنوز مشخص نیست که کدام یک از کارکرد های پر شمارBRCA1,BRCA2 به نقش ویژه آن به عنوان یک ژن مستعد کننده سرطان پستان و تخمدان منجر می شود.مطالعات اخیر نقش BRCA1 در تغییرات ubiquitinرا در پاسخ به آسیب بهDNA و کنترل پویایی سانتروزوم مرتبط می دانند. به نظر می رسد که BRCA1 به شکل مجموعه ای با پروتئین های دیگر،در بسیاری از فرآیند های سلولی شامل نوترکیبی هم ساخت،پاسخ آسیب به DNA،کنترل نقاط کنترلی چرخه سلولی،ubiquitination،تنظیم رونویسی،تغییر الگوی کروماتین،دو برابر شدن سانتروزوم و غیر فعال شدن کروموزوم x موثر استTurnpenny & Ellard.,2011)).
فعالیت هایی که به BRCA2نسبت داده می شود شامل همانند سازیDNAوترمیم همساخت، رونویسی،تغییر الگوی کروماتین،دو برابر شدن سانتروزوم و سیتوکینز می باشدGudmundsdottir &) Ashworth.,2006).
در مقایسه با سرطان های پراکنده پستان،سرطان های خانوادگی پستان ویژگی های خاصی دارند.مطالعات اخیر با استفاده از دو رگه سازی ژنومی مقایسه ای۱۵و تجزیه و تحلیل ریز آرایه DNA 2 به همراه ایمونوهیستوشیمی و تکنیک FISH ویژگی های ژنتیکی و فنوتیپ ایمنی ویژه ای را برای این تومور ها نشان داده اند.آسیب شناسی و زیست شناسی مولکولی تومور های ناشی از جهش در BRCA1وBRCA2 با هم دیگر متفاوت است.تومور های مرتبط با جهش BRCA1 ویژگی های تهاجمی،شامل بروز زودرس،درجه بالای تومور،گیرنده استروژن (ER) و گیرنده پروژسترون (PR) منفی و سرعت تکثیر بالا را نشان می دهندChappuis et al.,2000)).
فنوتیپBRCA1، با نشان گر های شبیه بازال یا سرطان پستان سه گانه منفی،بر اساس نیمرخ بیان ژن تعریف می شود.تومور های مرتبط با BRCA1 با به دست آوردن یا حذف های کروموزومی ویژه،بیان بیش از حد انکوژن های ویژه (c-myc وc-myb)، پروتئین ه
ای چرخه سلولی (cycin E) و نشان گرهای IHC برای فنوتیپ اپیتلیال بازال (سیتوکراتین های بازال،گیرنده های عامل رشد اپیدرمیFGFR، p-cadherin) مشخص می شوند.ویژگی های مهم دیگر شامل از دست دادن tp53،تنظیم کاهشی p27و منفی بودنHER2 می باشد.هر دو نوع سرطان پستان با جهش BRCA1و BRCA2،انکوژن TBX2را بیش از حد بیان می کنند و معمولا درجه تومور آن ها بالاتر از سرطان های پراکنده پستان استChappuis et al.,2000)).
ژن هایBRCA1وBRCA2 وترمیم DNA در شماری از سرطان های پستان میزان بالایی از ناپایداری ژنومی از خود نشان می دهند.این ناپایداری ها با آنیوپلوئیدی،حذف شدن یا اضافه شدن های بزرگ کروموزومی،ناپایداری ریز ماهواره ها ،ناهنجاری های کروموزومی،تکثیرو سانتروزوم ها و تشکیل هسته های بسیار ریز مشخص می شوند. این تغییرات DNA ریشه در تغییر در مسیرهای مولکولی تنظیم کننده تکثیر سلولی ،تمایز ،آپوپتوز و ترمیم DNA دارد (Farmer et al.,2005).
یافته های متقاعد کننده ای وجود دارد که نشان می دهدBRCA1 بخش اساسی روند ترمیم می باشد.اختلال قابل توجه در نوترکیبی همتا و افزایش در فراوانی اتصال انتهایی غیر همساخت در سلول های بنیادی رویانی موش فاقد brca1 مشاهده شده است.سلول های توموری فاقد brca1 موش و فاقد BRCA1 انسانی به میزان قابل توجهی عدم ثبات ژنومی،ناهنجاری های کروموزومی فاحش و تکثیر سانتروزوم ها را نشان می دهندYarden & Papa.,2006)).
هم پروتئین BRCA1 وهم BRCA2 جزئی از مجموعه پروتئینی آنمی فانکونی۱۶ هستند.FA یک اختلال ارثی نادر است که با نارسایی مغز استخوان،اختلال در پایداری ژنومی و افزایش بروز سرطان مشخص می شود.مجموعه پروتئینی FA مجری یک مسیر ویژه ی ترمیم از نوع همتا ضایعات DNA می باشد که چنگال همانند سازی را مهار می کند Mirchandani & D’Andrea.,2006))
۱-۷-اپی ژنتیک
سرطان های پراکنده پستان،افزون بر جهش های به ارث برده،از ساز و کار های اپی ژنتیک برای غیر فعال کردن شمار زیادی از ژن های ترمیم DNAاز

مطلب مرتبط :   منطقه آسیای مرکزی

دیدگاهتان را بنویسید

Close Menu