استرس اکسیداتیو

استرس اکسیداتیو

دانلود پایان نامه

این بیماری با عوارض متابولیکی حاد نظیر کتواسیدوز و اغمای هیپراسمولار و با یک اختلال متابولیک مزمن و عوارض نامطلوب در درازمدت نظیر انواع مختلف نوروپاتی (شامل منونوروپاتی ، پلی نوروپاتی و نوروپاتی اتونومیک) رتینوپاتی گرفتاری عروق کلیوی ضایعات پوستی و اختلالات در سیستم قلب و گردش خون همراه می باشد  

بر اساس یافته های تحقیقاتی اخیر ظهور حالت دیابت قندی با یکسری تغییرات ساختمانی و عملکردی در سیستم اعصاب مرکزی و محیطی از جمله کاهش سرعت هدایت پیام های عصبی اختلال در روند رژنراسیون در اعصاب محیطی بدن و تغییرات مورفولوژیک در فیبرهای عصبی همراه می باشد . از طرف دیگر مشخص شده است که بروز حالت دیابت یکی از ریسک فاکتورهای مهم در ایجاد حالت دمانس پیری می باشد که خود از علائم ظاهر شده در بیماری آلزایمر محسوب می گردد (80)
هرچند تا کنون تحقیقات زیادی در خصوص ارتباط بین دیابت قندی و نوروپاتی محیطی به انجام رسیده است ولی درمورد اثرات دیابت بر سیستم اعصاب مرکزی به ویژه مغز از نظر ساختمانی و عملکردی تغییرات رفتاری شامل یادگیری و حافظه اطلاعات بسیار کمی یافت می شود
بر اساس شواهد تحقیقاتی موجود حالت دیابت قندی بویژه نوع 1 موجب بروز اختلال در روندهای مرتبط با یادگیری حافظه و شناخت در حیوانات مبتلا می گردد . در این خصوص یک ارتباط تنگاتنگ بین بروز دیابت قندی و ظهور نقائص در یادگیری و حافظه در موجودات آزماشیگاهی یافت می شود که البته مکانیسم های مسئول بروز اختلالات به خوبی مشخص نشده است . هرچند برای دو فرضیه میکرواسکولار و استرس اکسیداتیو ناشی از تشدید تشکیل رادیکال های آزاد اکسیژن شواهد زیادی یافت می گردد (81،82)
به علاوه حالت دیابت از نظر ساختمانی موجب کاهش بارز تراکم نورونی در ناحیه شکنج دندانه دار که نقش مهمی در روندهای حافظه و یادگیری فضایی ایفا می نماید می گردد
همچنین حالت دیابت قندی موجب کاهش بیان آنزیم نیتریک اکسید سنتاز نورونی که نقش مهمی در پلاستیسیته سیناپسی و روندهای یادگیری و حافظه ایفا می کند . در ناحیه هیپوکامپ می گردد که این مساله تا حدودی توجیه کننده بروز اختلالات در یادگیری حافظه و تقویت درازمدت در حیوانات دیابتی می باشد
همچنین کاهش بیان پروتئین های گروه NCAM (Neural cell adhesion molecules) در نواحی مختلف مغز حیوانات دیابتی شامل هیپوکامپ مخچه و قشر مغز می تواند برخی نقایص شناختی مرتبط با دیابت قندی را به خوبی توجیه نماید(83)
تئوری رادیکال آزاد سال ها قبل توسط هارمن در سال 1956 پیشنهاد شد که تئوری او بر این اساس بود که واکنش های رادیکال های آزاد فعال به طور معمول با مواد تشکیل دهنده سلولی تولید می شود و به تدریج تغییراتی را مرتبط با سن در بدن آغاز می کند. تولید بیش از حد رادیکال های آزاد منجر به عدم تنظیم پیام های استرس شده و اثرات منفی بر روی کیفیت و مدت زندگی می گذارد. اکسیژن واکنشی (RoS) و نیتروژن واکنشی (RNS) با چندین بیماری پیوند یافته اند که شامل عوارض میکرواسکولار در دیابت، متابولیسم میتوکندریایی، آبشار فسفوریلاسیون اکسیداتیو مهم به عنوان شرکت کنندگان کلیدی از تولید RoS در خیلی از بیماری ها هستند(84).
فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندریایی مسیر عمده سنتزی ATP در یوکاریوت ها محسوب می شود.
در این فرایند الکترون ها از یک پیش ماده کاهش یافته و به اکسیژن مولکولی منتقل می شوند (O2) با کمپلکس زنجیره تنفسی I و IV این کمپلکس یک شیب هیدروژنی را در طول غشایی داخلی میتوکندری به وجود آورده و از انرژی الکتروشیمیایی این شیب غلظت برای راندن ATP سنتز شده به وسیله ATP سنتاز استفاده می شود.
چهار کمپلکس پروتئینی که به زنجیره تنفسی وابسته اند وجود دارند NADH یوبی کینون اکسید ردوکتاز یا کمپلکس I که الکترون ها را از NADH می پذیرد. این الکترون ها به سوکسینات دِهیدروژناز و کمپلکس II حمل می شوند و برای تبدیل سوکسینات اکسیداز به فومارات استفاده می شوند ، الکترون ها به پایین یک شیب الکتروشیمیایی حرکت می کنند به یوبی کینون سیتوکروم C اکسید و ردوکتاز (کمپلکس III) و در نتیجه برای سیتوکروم C اکسیداز (کمپلکس IV) که بالاخره برای کاهش اکسیژن مولکولی به آب استفاده می شوند. اگر چه قسمت عمده اکسیژن مولکولی در کمپلکس IV از طریق زنجیره تنفسی به آب کاهش پیدا می کند.
1-4% از اکسیژن به طول ناتمام به سوپر اکسید (O2-) کاهش می یابد سوپر اکسید عمده ترین RoS است و RNS/ROS های دیگری را با آنزیم های متنوع یا واکنش های غیر آنزیمی ایجاد می کند.
تولید سوپراکسید به وسیله زنجیره انتقال الکترونی میتوکندریایی عمدتاً در کمپلکس I و III است.
پیشنهاد می شود که تولید سوپراکسید در کمپلکس I از طریق معکوس کردن انتقال الکترون و قطعاً به داخل ماتریکس آزاد می شود(85،86))
اتو اکسیداسیون رادیکال یوبی سمیکوئینون (QH) در کمپلکس III منبعی دیگر از تولید O2- می باشد. کمپلکس III ظرفیتی برای آزادسازی (O2-)به هر دو طرف دارد از غشای داخلی میتوکندری محل Q نزدیک تر است به غشای داخل میتوکندری (QO) و محل عمده برای تولید (O2-) عمده ترین RoS تولید شده در فضای داخلی غشاء یا ماتریکس میتوکندری محسوب می شود.
یک گونه ی فعال O2- به طور خیلی آسان از این سو به آن سوی غشاهای میتوکندری منتشر نمی شود. به هر حال یک منفذ انتقالی که مسئول نفوذ پذیری میتوکندری است باید مثل یک کانال برای O2- در داخل غشای میتوکندری برای عبور از طریق غشای خارجی میتوکندری و داخل سیتوزول به کار رود
تبدیل O2- به هیدروزن پروکسید (H2O2) به وسیله ی سوپر اکسید دیسموتاز (SOD) نفوذ از طریق تولید RoS شارژ نشده که به آسانی از این سو به آن سوی غشا منتشر می شود را آسان می کند.
سه ایزوفرم SoD وجود دارد: SOD1 یا SOD روی- مس Cu-Zn-SOD SOD3یا Cu-Zn SOD خارج سلولی EC-SOD SOD1 در سیتوزول، هسته و فضای داخل غشایی از میتوکندری یافت می شود (87،88)
SOD2فقط در ماتریکس میتوکندری بیان می شود.
SOD3در فضای خارج سلولی جایگزین می شود
در بیان تمام ایزوفرم های SOD، SOD2 از نظر فیزیولوژیکی بسیار مهم است و حذف ژنتیکی آن در مقایسه با ایزوفرم های دیگر در دوران جنینی کشنده است(88)
H2O2 به طور آنزیمی به وسیله ی کاتالاز و گلوتاتیون پروکسیداز کاهش می یابد.
در ماتریکس میتوکندری گلوتاتیون پروکسیداز گلوتاتیون استفاده می کند برای تبدیل H2O2 به آب کاتالاز بالاترین Km را برای H2O2 در مقایسه با گلوتاتیون پروکسیداز دارد. و می تواند در برابر یک غلظت بالاتر H2O2 محافظت کند
آنزیم های آنتی اکسیدانی دیگر گلوتاتیون –S – ترانسفراز و تیوردوکسین به حذف و غیر فعال کردن ROS تشکیل شده در میتوکندری کمک می کنند در حضور فلزات انتقالی مثل مس و آهن، H2O2 رادیکال هیدوکسی (OH) را از طریق واکنش Fenton یا واکنش Habe.Weiss تنظیم می کند.
رادیکال های هیدوکسیل به طور بالا فعال هستند و به طور مخصوص به اندام های موضعی خاصی از طریق DNA و تغییر تبدیل پروتئین آسیب می رسانند(88،87).
در فرایند فسفوریلاسیون اکسیداتیو، انرژی محل می شود به وسیله ی الکترون ها و به وسیله ی کمپلکس های I، II و IV از پروتون های پمپی خارج از ماتریکس استفاده می شود.
نتیجه الکتروشیمیایی شیب غلظت از بین سو به آن سوی غشای داخلی میتوکندری استفاده می شود به وسیله ATP سنتاز برای راندن ترکیب ATP از ADPدر میتوکندری سنتز ATP افزایش یافته به وسیله پروتئین های جفت نشده تنظیم می شود. ( UCP)

مطلب مرتبط :   پایان نامه درباره بعد از انقلاب اسلامی ایران

Close Menu